Utolsó frissítés: 2022-01-19
Szerző: Pharmindex Online

Cikkszemlék

Direkt oralis antikoagulánsok: a vénás thromboemboliában szenvedő gyermekek kezelése során jelentkező kihívások leküzdése

A vénás thromboembolia (VTE) felnőttek között viszonylag gyakori, az incidenciagyakoriság 30 év felett a becslések szerint 10-1200/100 000 fő. Gyermekek körében a VTE kevésbe gyakori, az incidenciagyakoriság körülbelül 0,7-4,9/100 000 gyermek.

A VTE ugyanakkor gyermekeknél is súlyos következményekkel járhat, lehet halálos kimenetelű, okozhat ismétlődő thrombosist, krónikus pulmonális hypertoniát vagy poszttrombotikus szindrómát. Az utóbbi években a gyermekkori VTE incidenciája emelkedést mutat, ami több tényezőre vezethető vissza. Ilyen tényező például a centrális vénás katéterek használatának elterjedése, a krónikus betegségben szenvedő vagy kritikus állapotú gyermekek túlélésének javulása és a VTE gyakoribb diagnosztizálása.

Gyermekkorban a VTE-t több kockázati tényező együttes hatása váltja ki. A felnőtt betegekhez hasonlóan az életkor a gyermekkori VTE esetén is kockázati tényező, viszont gyermekeknél a kockázat bimodális, a csecsemőket és a serdülőket érinti leggyakrabban. Gyermekkorban a VTE kialakulásának legfőbb kockázati tényezője a centrális vénás katéterek (CVC) alkalmazása: gyermekeknél a CVC-vel összefüggő VTE gyakorisága 60%, újszülötteknél 94%. A leggyakoribb kockázati tényezők mellett számos egyéb, kórházi kezeléssel összefüggő kockázati tényező ismert: műtéti beavatkozás, trauma, intenzív ellátás, gépi lélegeztetés, fertőzés, daganatos betegség, vesebetegség és thrombophilia. Gyógyszerek közül a kortikoszteroidok, az aszparagináz, az oralis fogamzásgátlók (serdülő leányok esetén) is fokozzák a VTE kockázatát.

A gyermekkori VTE kezelése jellemzően a hagyományos antikoagulánsokkal történik: frakcionálatlan heparinnal, alacsony molekulasúlyú heparinnal (LMWH) és K-vitamin antagonistákkal (KVA). A gyermekgyógyászati betegeknél ugyanakkor kevés adat áll rendelkezésre ezeknek a véralvadásgátlóknak a helyes adagolásával, biztonságosságával és hatásosságával kapcsolatban, a kezelőorvosok ezért nagyrészt kénytelenek a felnőtt vizsgálatokból extrapolált iránymutatásokra hagyatkozni. 

A VTE-ben szenvedő gyermekek antikoaguláns kezelésével járó kihívások (pl. LMWH-injekciók, gyógyszerkölcsönhatások, KVA-k esetében étrend módosítás) komplexebbek, mint a felnőtteknél. A jelenleg rendelkezésre álló véralvadásgátlók farmakokinetikai és farmakodinámiás hatásai függenek az életkortól, ezért a terápiás céltartományok fenntartása érdekében ajánlott a rendszeres monitorozás.

LMWH-k esetében a különböző korcsoportoknál eltérő adagolási előírásokról számoltak be. LMWH-val kezelt újszülötteknél és gyermekeknél a specifikus céltartomány értékek (adagolás után 4-6 órával 0,5-1,0 U/ml) fenntartása érdekében jelenleg rendszeresen monitorozni kell a Xa faktor gátló aktivitást. Az LMWH-k hatásosságát és biztonságosságát gyermekek körében is értékelték klinikai vizsgálatok. A REVIVE vizsgálat például 3 hónapos LMWH-kezelés után számszerűen alacsonyabb ismétlődő VTE- és major vérzés kockázatról számolt be UFH/KVA kezeléssel összehasonlítva.

KVA-k esetében az oralis alkalmazás előnyös, de a használatot akut körülmények között számos hátrány korlátozza, többek között a késői hatáskezdet és a hosszú hatástartam. Terápiás ablakuk szűk, és sok gyógyszeres, illetve ételekkel kialakuló kölcsönhatás jellemző rájuk. A gyógyszeres interakciók különösen problematikusak súlyos beteg gyermekeknél, akik sokféle gyógyszert kapnak.

A rivaroxaban esetében az antikoaguláns hatás értékelésére kezdetben különböző életkorú gyermekek plazmájával végeztek in vitro vizsgálatokat. Ezeket a vizsgálatokat egy farmakokinetikai (PK) modell kidolgozása követte, ami a gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatok adagolási rendjének szolgált alapul. Az EINSTEIN-Junior fázis 1 vizsgálat multicentrikus kutatás volt, amely egyetlen dózis (10 mg vagy 20 mg felnőtt adagnak megfelelő) rivaroxaban farmakokinetikai, farmakodinámiás (PD) és biztonságossági profilját értékelte 59 gyermek bevonásával. A kutatás igazolta a PK-modell alkalmazhatóságát. Vérzéses eseményről nem számoltak be.

Az EINSTEIN-Junior fázis 2 vizsgálatok több korcsoportban értékelték a rivaroxaban biztonságosságát, hatásosságát és PK/PD profilját. A vizsgálatokba 93 gyermeket vontak be. A 6 és 17 év közötti alanyok napi egyszeri, a 6 hónapos és 11 éves közöttiek napi kétszeri, a 6 hónaposnál fiatalabbak pedig napi háromszor adagolású tablettát vagy oralis szuszpenziót kaptak 30 napon keresztül (6 hónapos kor alatt 7 napig). A vizsgálatokban nem fordult elő major vérzéses esemény vagy ismétlődő VTE.

A fázis 3 EINSTEIN-Junior vizsgálat egy nyílt, randomizált vizsgálat volt, amely rivaroxabant és standard véralvadásgátlókat (UFH, LMWH, fondaparinux vagy KVA-terápiára való átállás) hasonlított össze 500 gyermek bevonásával. 5-9 napig tartó parenterális antikoagulációt követően a betegeket 2:1 arányban randomizálták 3, 6, 9 vagy 12 hónapig tartó rivaroxaban vagy komparátor kezelésre. A CVC-vel összefüggő VTE-ben szenvedő, 2 év alatti gyermekeket 1 hónapig kezelték. Az index VTE eseményeknek mintegy 25%-a volt katéterrel kapcsolatos, ezek a legfiatalabb korcsoportban (0-23 hónap) voltak a leggyakoribbak. Ismétlődő VTE a rivaroxabannal kezelt betegek 1,2%-ánál, a standard véralvadásgátlót kapó betegeknek pedig 3,0%-ánál fordult elő.

A UNIVERSE vizsgálat egy befejezett fázis 3 vizsgálat, amely 112 gyermek (2-8 év közötti) bevonásával értékelte a rivaroxaban PK/PD tulajdonságait olyan gyermekeknél, akiknél Fontan eljárás történt a bevonást megelőző 4 hónap során. A vizsgálat napi kétszeri adagolású rivaroxaban és napi egyszer adott aszpirin biztonságosságát és hatásosságát hasonlította össze thrombosis megelőzésében. A vizsgálat eredményeit még nem publikálták.

Bizonyos mértékben minden DOAC ürül a vesén keresztül, az apixaban 25%-ban, a dabigatran 80%-ban.  Az 50 ml/perc alatti eGFR-ű gyermekeknél és serdülőknél a dabigatran alkalmazása ellenjavallt, a rivaroxaban alkalmazása pedig nem ajánlott. 1 évesnél idősebb gyermekeknél és serdülőknél 50-80 ml/perc közötti eGFR esetén nincs szükség a rivaroxaban dózisának módosításra.

A klinikai vizsgálatok eredményei alapján a DOAC-ok alkalmazása VTE kezelésében gyermekgyógyászati betegeknél jól tolerált, a testtömegnek megfelelően módosított adagolási rendekkel hasonló expozíció érhető el, mint felnőtteknél, ami kedvező klinikai hatásosságot és biztonságot eredményez. Az Európai Unióban és Angliában már forgalomban van az életkornak megfelelően formulált, VTE kezelésére és ismétlődő VTE megelőzésére javallott rivaroxaban és dabigatran. A rivaroxaban és a dabigatran Kanadában és az Egyesült Államokban is rendelkezik gyermekgyógyászati forgalomba hozatali engedéllyel. Várhatóan néhány éven belül az apixaban és az edoxaban is megkapja a hatósági jóváhagyást gyermekeknél való alkalmazásra.

Ha már mind a 4 DOAC-ot engedélyezték gyermekkori alkalmazásra, nagy jelentősége lesz a VTE kezelésére vonatkozó, valós klinikai gyakorlatból származó   adatoknak. Igy lehet majd meghatározni a DOAC-ok hatásosságát és biztonságosságát olyan nagy létszámú, gyermekkorú populációk esetében, ahol a betegek kezelését nem korlátozzák a klinikai vizsgálatok kizárási kritériumai. A hosszú távú betegkövetés szintén kritikus kérdés annak megállapítására, nem lépnek-e fel a növekedéssel és fejlődéssel kapcsolatos késői hatások. Ettől függetlenül a jelenleg rendelkezésre álló adatok alapján megjósolható, hogy a DOAC-okat széles körben fogják alkalmazni gyermekeknél. 
 

Forrás:

Male C, Monagle P, Albisetti M, Brandão LR, Young G. Direct Oral Anticoagulants: Overcoming the Challenges of Managing Venous Thromboembolism in Children. J Pediatr. 2021 Oct 21:S0022-3476(21)00900-8. doi: 10.1016/j.jpeds.2021.09.025. Epub ahead of print. PMID: 34687696.

 
A cikk eredeti megjelenése:

PP-XAR-HU-0473-1 A dokumentum lezárásának dátuma: 2022.01.12.

Cikkszemlék

Intravitreális vaszkuláris endoteliális növekedési faktor gátlókkal végzett terápiák hatékonyságának összehasonlítása neovaszkuláris időskori makuladegeneráció kezelésében: egy metaelemzés
Rivaroxaban akut vénás thromboembolisatióban
Artériás és vénás thromboticus események prevenciója perifériás artériás betegségben alsó végtagi revaszkularizáció után a VOYAGER PAD vizsgálatban: kettős antikoaguláns/vérlemezkegátló kezelési rend összehasonlítása vérlemezkegátló terápiával
A veseműködés alakulása rivaroxabannal vagy warfarinnal kezelt, nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél: populációs alapú vizsgálat az Egyesült Királyságból
A polifarmácia hatása a vérzési rizikóra vénás tromboembóliában rivaroxaban és K-vitamin antagonisták szedése esetén

FRISS VIDEÓK

Tekintse meg legfrissebb szakmai videóinkat!